Згідно з новим пілотним дослідженням, опублікованим в журналі New England Journal of Medicine, лікарі зможуть одного разу назавжди знизити небезпечно високий рівень холестерину, можливо, повністю позбувшись необхідності приймати ліки.
Дослідження було вкрай невеликим – всього 15 пацієнтів з тяжким захворюванням – і призначалося для перевірки безпеки нового препарату, що доставляється за допомогою CRISPR-Cas9, свого роду біологічних ножиць, які розрізають цільовий ген, щоб модифікувати його, активувати чи деактивувати.
Однак попередні результати показали майже 50% зниження рівня ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) — «поганого» холестерину, що відіграє важливу роль у розвитку серцево-судинних захворювань — основної причини смерті дорослих у США і в усьому світі.
Дослідження, представлене на науковій сесії Американської кардіологічної асоціації в Новому Орлеані, також виявило в середньому 55% зниження рівня тригліцеридів — іншого типу жиру в крові, який також пов'язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань.
«Ми сподіваємося, що це постійне рішення, при якому молоді люди з важкими захворюваннями зможуть пройти одноразову генну терапію і знизити рівень ЛПНГ і тригліцеридів на все життя», — сказав старший автор дослідження доктор Стівен Ніссен, головний науковий співробітник Інституту серця, судин і торакальних захворювань сім'ї у клініці Клівленда в Огайо.
"Це мрія, що стала реальністю", - сказав Ніссен. «Якби ви запитали мене 15 років тому, чи зможемо ми зробити щось подібне, я вважав би вас божевільним».
Сьогодні кардіологи хочуть, щоб у людей з вже наявними захворюваннями серця або з вродженою схильністю до рівня холестерину ЛПНГ, що важко піддається контролю, рівень був значно нижчим за 100, що відповідає середньому показнику в США, — сказав доктор Прадіп Натараджан, директор відділення профілактичної кардіології Массачусетської лікарні загальної медицини в Бостоні.
"Є дані, що дозволяють припустити, що оптимальний рівень холестерину становить 40-50, чого дуже складно досягти за допомогою дієти та способу життя", - сказав Натараджан, який не брав участі в дослідженні.
«Сучасні ліки вже здатні знизити рівень холестерину ЛПНГ до рівнів, виявлених у дослідженні. Мало того, деякі ліки діють навіть ефективніше», — сказав він. «Тому нам доведеться почекати й подивитися, чи це лікування буде настільки ж ефективним, як передбачає це перше дослідження».
Хоча ці результати поки що ранні, вони подають надію, оскільки складно пам'ятати про необхідність щодня приймати ліки, а іноді й три-чотири, щоб контролювати високий рівень холестерину, — зазначила профілактичний кардіолог доктор Енн Марі Навар, доцент кафедри кардіології Південно-Західного медичного центру Техаського університету.
"Попри наявність безлічі доступних методів лікування, більшість людей не можуть контролювати рівень ЛПНГ", - сказала Навар, яка не брала участі в дослідженні.
"Якщо вам 20 років і у вас дуже високий рівень холестерину, можливо, має сенс пройти одноразове лікування, яке не вимагатиме від вас щоденного приймання таблеток або уколів кожні два тижні протягом наступних 60 років", - сказала вона. "Потенціал цього просто величезний".
Вдала мутація для зниження високого рівня холестерину
Ідея методу генної інженерії виникла з незвичайного джерела – генетичної мутації. У цьому випадку відключення гена ANGPTL3, або ангіопоетинподібного білка 3, що відповідає за регуляцію ЛПНГ та тригліцеридів.
Люди з нефункціональним геном ANGPTL3, який, за словами Натараджана, зустрічається приблизно у 1 із 250 осіб у США, протягом усього життя мають низький рівень холестерину ЛПНГ та тригліцеридів без жодних очевидних негативних наслідків. У них також надзвичайно низький чи нульовий ризик серцево-судинних захворювань.
"Це природна мутація, що захищає від серцево-судинних захворювань", - сказав Ніссен, завідувач кафедри серцево-судинної медицини ім. Льюїса та Патрісії Дікі в Клівлендській клініці. «І тепер, коли є CRISPR, ми маємо можливість змінювати гени інших людей, щоб і вони теж могли отримати цей захист».
Різні дози препарату на основі CRISPR вводилися учасникам дослідження шляхом інфузії: одна група людей отримувала дуже маленьку дозу – 0,1 міліграма на кілограм ваги, у той час, як інші отримували дози від 0,3 до 0,8 міліграма на кілограм ваги, повідомив провідний автор дослідження доктор Люк Лаффін, кардіолог-превентивник в Інституті серця, судин та грудної клініки Клівлендської клініки.
"При максимальній дозі спостерігалося зниження рівня тригліцеридів в середньому на 55%, а холестерину ЛПНГ - майже на 50%", - сказав Лаффін. «Це подає надію, оскільки в цей час не існує методів лікування, які дозволяють одночасно знижувати рівень холестерину ЛПНГ та тригліцеридів».
Спостерігалося невелике зниження рівня ЛПВГ (ліпопротеїнів високої густини), відомих як «хороший» холестерин. Однак зниження рівня ЛПВГ також спостерігається у людей з мутацією ANGPTL3 і, мабуть, не становить небезпеки, додав Лаффін.
"Найбільш поширене захворювання, з яким ми стикаємося в нашій профілактичній клініці, - це змішана гіперліпідемія, при якій пацієнти мають труднощі з контролем як ЛПНГ, так і тригліцеридів", - сказав Ніссен. «Тому можливість робити це одночасно – справді важливе досягнення».
Довгостроковий профіль безпеки
У людей з природною мутацією ген ANGPTL3 деактивований у всіх клітинах організму — м'язах, серці, легенях тощо. Однак новий препарат впливає тільки на печінку - орган, відповідальний за синтез тригліцеридів та вироблення холестерину, а також за виведення його надлишку з кровотоку.
Це подає надію щодо довгострокової безпеки препарату, сказав Ніссен, та знижує ймовірність редагування генів в інших частинах тіла.
Згідно з дослідженням, побічні ефекти початкового лікування були мінімальними, переважно, подразнення в місцях інфузій. В одного пацієнта розвинулась грижа міжхребцевого диска, а в іншого — підвищення рівня ферментів, які можуть бути ознакою пошкодження печінки, але ці показники відновилися протягом двох тижнів.
Однак одна людина померла через шість місяців після інфузії: «У нього було велике, запущене серцево-судинне захворювання, і він отримав мізерну дозу — 0,1, яка не має жодного ефекту», — сказав Ніссен.
"Ми не думаємо, що його смерть якось вплине на дослідження", - сказав він. Крім того, FDA рекомендувало спостерігати за цими людьми після завершення всіх випробувань протягом 15 років, щоб виявити довгострокові побічні ефекти. Це буде зроблено і це правильно».
Клінічні випробування другої фази почнуться незабаром, а потім будуть випробування третьої фази, які повинні продемонструвати ефективність препарату на ширшій популяції, сказав Ніссен.
"Ми сподіваємося завершити все це до кінця наступного року", - сказав Ніссен. «Ми рухаємося дуже швидко, тому що це величезна незадоволена медична потреба — мільйони людей страждають на ці захворювання, і багато з них не отримують лікування або припинили його з якоїсь причини. Це величезна проблема недостатнього лікування у Сполучених Штатах».
Проте це лише початок, і існують аналогічні препарати, які спочатку здавалися багатообіцяльними, але згодом були відхилені через проблеми з безпекою, сказала Навар.
"Найважливіше, що потрібно засвоїти: якщо ви приймаєте препарати для зниження рівня холестерину, продовжуйте їх приймати", - сказала вона. «Усі дані показують, що чим довше ви знижуєте рівень холестерину ЛПНГ, тим кращий результат. Той, хто знизив рівень ЛПНГ зі 100 до 30 всього за рік, буде набагато менш захищений, ніж той, хто знизив рівень холестерину зі 100 до 50 на все життя».
