Вчені сконструювали бактерії сальмонели, здатні самознищуватися всередині пухлин, вивільняючи сигнали, які активують потужні імунні центри та зменшують розмір ракових пухлин товстої кишки у мишей, відкриваючи шлях до створення «живих ліків» проти смертельно небезпечних видів раку.
Дослідження опубліковано у журналі Science Translational Medicine.
Колоректальний рак — один із найбільш смертоносних видів раку у світі, і сучасні методи імунотерапії часто виявляються неефективними у його лікуванні. Прагнучи знизити високу смертність від цього захворювання, вчені постійно шукають нові та ефективніші методи лікування раку товстої кишки.
У новому дослідженні, проведеному Медичною школою Йонг Лу Лін Національного університету Сінгапуру (NUS Medicine) і Центральним південним університетом Китаю, дослідники вивчили перспективний напрямок у лікуванні колоректального раку, що полягає в стимуляції спеціальних кластерів імунних клітин, які називаються зрілими третинними лімфоїдними структурами (mTLS), що утворюються поблизу пухлин і пов'язані з кращим виживанням.
"Ця робота переконливо доводить, що mTLS можна терапевтично індукувати за допомогою синтетичних біотиків", - заявив співавтор Сяоюань (Шон) Чен, доктор філософії, професор медицини та технологій та директор Програми трансляційних досліджень наномедицини (TRP) у Медичному центрі Національного університету США. "Наш модифікований штам стимулює ключовий імунний сигнальний шлях LIGHT-HVEM, активуючи вроджені лімфоїдні клітини третьої групи й запускаючи протипухлинні реакції, опосередковані Т-клітинами".
Багатьом це, ймовірно, здасться науковою абракадаброю, тому розберемо це більш зрозумілими термінами, включаючи те, як у цьому бере участь бактерія Salmonella.
Дослідники почали з ослабленого штаму Salmonella typhimurium, безпека якого вже була доведена у попередніх дослідженнях на людях за інших видів раку. Цей штам природно впливає на пухлини. Вони сконструювали бактерії, додавши синхронізований контур лізису (SLC), щоб вони могли самознищуватись одночасно при досягненні високої щільності всередині пухлин. При цьому лізисі бактерії вивільняють білок LIGHT, який зв'язується з HVEM рецептором на імунних клітинах, тим самим викликаючи сильну імунну активацію.
Терапія була випробувана на двох типах мишей, схильних до колоректального раку: генетичної моделі (миші, у яких природно розвиваються пухлини кишківника) і хімічної моделі (у яких був викликаний рак). Дослідники вимірювали зміни у клітинах вродженого імунітету, зокрема, ILC3, Т-лімфоцитах та наявність mTLS. ILC3 - це вроджені лімфоїдні клітини третьої групи, імунні клітини, які відіграють вирішальну роль у підтримці здоров'я бар'єрних тканин, таких як кишківник та легені.
Дослідники знали, що при нормальному розвитку колоректального раку ці захисні клітини ILC3 перетворюються на менш корисні клітини ILC1. Однак вони виявили, що лікування модифікованими сальмонелами перетворило цей ефект: кількість клітин ILC3 збільшилася, а кількість клітин ILC1 зменшилася. У той час як звичайний S. typhimurium стимулював третинні лімфоїдні структури (TLS), але не сприяв їх дозріванню достатньою мірою для ефективної боротьби з пухлинами, терапія з використанням LIGHT не тільки збільшила кількість TLS, але і «поліпшила» їх до mTLS з організованими зонами B- і T-.
Терапія також сприяла посиленню протипухлинного імунітету. CD8+ T-клітини (Т-кілери) стали більш активними, продукуючи інтерферон-гама (IFN-γ), який стимулює імунну відповідь і запобігає пошкодженню тканин, та гранзим B, який безпосередньо індукує програмовану клітинну загибель (апоптоз) у клітинах-мішенях для усунення раку або інфекції. Зростання пухлини значно сповільнилося, виживання покращало, і в деяких мишей було досягнуто повного контролю над пухлиною. Ефективність лікування залежала від сигнальних шляхів LIGHT-HVEM та ILC3. У мишей, позбавлених HVEM або ILC3, терапія не призвела до дозрівання TLS або зменшення розмірів ракових пухлин.
Дослідження має деякі обмеження, зокрема те, що ефекти спостерігалися у мишей; імунна система людини та кишкові бактерії можуть реагувати по-різному. Модифіковані бактерії вивільняють безліч факторів при лізисі, тому важко визначити, які ефекти специфічні для LIGHT. Точні підтипи ILC та низхідні шляхи досі незрозумілі. Нарешті, будь-яка терапія живими бактеріями несе ризик ненавмисного інфікування, запалення чи непередбачуваної взаємодії з мікробіотою пацієнта.
З усім тим, якщо результати будуть застосовні до людини, цей підхід може відкрити новий терапевтичний підхід, використовуючи живу модифіковану бактерію, яка колонізує пухлини та доставляє імуностимулювальні молекули в місце ураження. Така терапія може доповнювати інгібітори контрольних точок або протиракові вакцини, роблячи пухлини колоректального раку більш «імуно-видимими». Цю ж стратегію можна адаптувати й для інших солідних пухлин, що важко піддаються лікуванню, змінивши склад збудника, що доставляється бактеріями.
"Цей підхід може прокласти шлях до створення програмованих "живих ліків", які змінюють середовище пухлини зсередини", - сказав Пенфей Жун, доктор медичних наук, доктор філософії, інший автор-кореспондент дослідження з Третьої лікарні Сянгуя Центрального південного університету.
Дослідники продовжать випробування своєї терапії, прагнучи її просування до клінічних випробувань на людях.
