15 років тому група іспанських вчених зробила разючу заяву: вони шукали тисячі добровольців серед співробітників банку Banco Santander у Мадриді. Дослідники планували поглиблено вивчати їх десятиліттями, аби зрозуміти, як розвиваються серцево-судинні захворювання у здорових людей. Результати виявилися ще більш несподіваними. Дослідники виявили, що кишкові бактерії виробляють молекулу, яка не тільки викликає, а й спричиняє атеросклероз – накопичення жиру та холестерину в артеріях, що може призвести до інфарктів та інсультів. Цей несподіваний зв'язок між мікробами та серцево-судинними захворюваннями – основною причиною смерті людства – знаменує собою зміну парадигми. Робота була опублікована в журналі Nature.
Поглиблене дослідження співробітників банку Santander з використанням передового медичного обладнання для візуалізації незабаром виявило ще одне відкриття, що шокує: атеросклероз був поширений повсюдно. Добровольці були зовні здорові, віком від 40 до 55 років, але в 63% учасників спостерігалися ознаки захворювання. Нові результати показують, що деякі кишкові бактерії в певних станах продукують імідазолу пропіонат – просту молекулу з шістьма атомами вуглецю, вісьмома атомами водню, двома атомами азоту та двома атомами кисню (C₆H₈N₂O₂). Ця сполука потрапляє у кров, взаємодіє з незрілими лейкоцитами й запускає запальну реакцію в артеріях, що сприяє утворенню жирових бляшок.
«Імідазолу пропіонат сам собою викликає атеросклероз. Існує причинно-наслідковий зв'язок», – стверджує 53-річний біолог Девід Санчо, керівник нового дослідження у Національному центрі серцево-судинних досліджень (CNIC) у Мадриді. Його група вводила молекулу мишам, у яких розвинулося захворювання. Щобільше, вчені спостерігали підвищений рівень імідазол пропіонату у кожного п'ятого добровольця з активною формою атеросклерозу – типом, при якому жирові бляшки частіше розриваються та утворюють тромби, які спричиняють інфаркти та інсульти. За словами Санчо, нові результати показують, що атеросклероз — це не тільки захворювання, спричинене жиром, але й має запальні та аутоімунні компоненти.
Хороша новина полягає в тому, що якщо C₆H₈N₂O₂ викликає проблему у значної частини пацієнтів, можна зробити кроки для її запобігання. Дослідники ідентифікували рецептор, з яким зв'язується ця молекула, і зуміли заблокувати його лікарським препаратом, що сповільнило прогрес атеросклерозу у мишей, які отримували їжу з високим вмістом холестерину. «За допомогою цього інгібітора ми повністю запобігли розвитку захворювання», — каже Санчо, який запатентував експериментальне лікування спільно з іншими співавторами, такими як італійський фармаколог Анналаура Мастранджело, їх колега Іньякі Роблес і кардіолог Валентин Фустер, генеральний директор CNIC у Мадриді та президент кардіологічної лікарні.
Інший автор дослідження, шведський біолог Фредрік Бекхед, вже у 2018 році виявив, що рівень імідазол пропіонату вищий у людей з діабетом 2 типу. Лише три місяці тому незалежне дослідження під керівництвом кардіолога Араша Хагікії підтвердило зв'язок між цією бактеріальною молекулою та атеросклерозом. "Той факт, що дві різні групи дійшли одного і того ж висновку, зміцнює нашу впевненість у важливості та актуальності цього відкриття", - стверджує Хагікія з Рурського університету в Бохумі (Німеччина). «Особливо вражає, що імідазолу пропіонат, мабуть, сприяє розвитку атеросклерозу навіть при нормальному рівні холестерину. Це може допомогти пояснити, чому в деяких людей розвиваються серцево-судинні захворювання, попри відсутність чи незначну кількість традиційних факторів ризику, таких як високий рівень холестерину чи високий кров'яний тиск», - наголошує він.
Серцево-судинні захворювання щороку забирають життя 18 мільйонів людей. Голова правління банку Banco Santander Еміліо Ботін помер від серцевого нападу через чотири роки після підписання угоди про проєкт, який дозволив проаналізувати дані понад 4000 добровольців, 400 з яких включені до цього нового дослідження. Дослідження, проведене з використанням складних методів, таких як комп'ютерна аксіальна томографія (КТ) і позитронно-емісійна томографія (ПЕТ), дозволило виявити високі рівні імідазол пропіонату на ранніх стадіях атеросклерозу, що може значно полегшити діагностику на тій непомітній стадії, коли людина несвідомо перебуває в групі ризику.
Санчо та його колеги визнають, що для виявлення конкретних штамів бактерій, здатних продукувати цю молекулу, будуть потрібні подальші дослідження, але вони вказують на «зміни в мікробній екології кишківника» внаслідок змін у раціоні, пов'язані зі збільшенням числа таких родів бактерій, як Escherichia, Shigella та Eubacterium. Представляючи проєкт у 2010 році, Фустер зазначив, наскільки складно діагностувати серцево-судинні захворювання на ранній стадії та наскільки просто їх запобігти за допомогою таких заходів, як фізичні вправи, здорове харчування та відмова від куріння. Нове дослідження показує, що рівень імідазол пропіонату в крові нижчий у людей, чий раціон багатий на овочі, фрукти, цілозернові продукти, рибу, чай і знежирені молочні продукти.
Аргентинський мікробіолог Федеріко Рей та індійський патолог Вайбхав Вемуганті вітають «захопливі можливості», які відкриває нове дослідження для профілактики та лікування серцево-судинних захворювань. У коментарі, також опублікованому в журналі Nature, два експерти наголошують, що вплив імідазол пропіонату погіршує утворення бляшок в артеріях мишей. «Цей ефект проявляється незалежно від змін рівня холестерину, що є несподіваним результатом з огляду на центральну роль холестерину у розвитку атеросклерозу», — зазначають два фахівці з Вісконсинського університету в Медісоні. «Це відкриття дає цікаву підказку про можливий новий фактор, який бере участь у виникненні атеросклерозу. Це дуже важливо, оскільки, хоча зниження рівня холестерину, наприклад, за допомогою статинів, може ефективно знизити ризик серцево-судинних захворювань, у значної частини людей все одно спостерігаються несприятливі серцево-судинні події, такі як інфаркт міокарда або інсульт», - попереджають вони. У заяві CNIC говориться, що нове дослідження «може зробити революцію» у діагностиці та лікуванні атеросклерозу.
Відкриття вирішального впливу імідазол пропіонату на атеросклероз відбувається на тлі того, як наукова спільнота розкриває невідому роль кишкової мікрофлори у розвитку деяких захворювань людини. Біотехнолог Каетано Плегесуелос та його колеги з Інституту Хубрехта (Нідерланди) у лютому 2020 року продемонстрували, що штам бактерії Escherichia coli виробляє токсичну молекулу колібактин, яка ушкоджує ДНК клітин людини та викликає злоякісні пухлини.
Число випадків колоректального раку стрімко зростає серед людей молодше 50 років з невідомих причин, подвоївшись у багатьох країнах за останні два десятиліття. Інше дослідження, проведене фахівцем з обчислювальної біології Маркосом Діасом Гаєм, лише три місяці тому припустило, що за цією епідемією колоректального раку стоїть токсин Escherichia coli. "У молодих пацієнтів до 39 років ми спостерігаємо подібний патерн колібактину в кожному третьому випадку", - підкреслив Діас Гей з Національного центру досліджень раку.
