Вчені з Кембридзького університету розробили новий спосіб модифікації складних молекул лікарських препаратів за допомогою світла, а не токсичних хімікатів – відкриття, яке може прискорити та покращити розробку та виробництво ліків.
В опублікованому 12 березня у журналі Nature Synthesis дослідженні описується так звана «антиреакція Фріделя-Крафтса». Класична реакція Фріделя Крафтса використовує сильні хімічні речовини або металеві каталізатори в жорстких експериментальних умовах. Це означає, що реакція може відбуватися тільки на ранніх стадіях виробництва ліків, і за нею слідує безліч додаткових хімічних етапів для отримання кінцевого препарату.
Новий підхід, запропонований у Кембриджі, змінює цю схему, дозволяючи вченим модифікувати молекули ліків на завершальних етапах виробництва.
Замість використання важких металевих каталізаторів, хімічний процес здійснюється за допомогою світлодіодної лампи за кімнатної температури. При активації запускається ланцюг, що самопідтримується, який формує нові вуглець-вуглецеві зв'язки в м'яких умовах і без використання токсичних або дорогих хімікатів.
На практиці це означає, що хіміки можуть вносити цілеспрямовані зміни на пізніх стадіях розробки нових або вже наявних ліків, замість того, щоб розбирати й наново створювати складні молекули з нуля — процес, який інакше міг би зайняти місяці.
"Ми знайшли новий спосіб вносити точні зміни до складних молекул ліків, особливо в ті, які раніше було виключно важко модифікувати", - сказав Девід Вейхі, головний автор і аспірант Коледжу Сент-Джона в Кембриджі.
"Вчені можуть витрачати місяці на перебудову великих частин молекули, щоб перевірити одну невелику зміну. Тепер, замість багатоступеневого процесу для сотень молекул, вчені можуть почати зі знайденого варіанту і вносити невеликі модифікації пізніше".
"Ця реакція дозволяє вченим вносити точні коригування набагато пізніше у процесі, у м'яких умовах і без використання токсичних чи дорогих реагентів. Це відкриває хімічний простір, який раніше був важкодоступним, і дає хімікам-фармацевтам чистіший та ефективніший інструмент для дослідження нових версій ліків".
Найменша кількість етапів означає меншу кількість хімікатів, менше енергоспоживання, менший екологічний слід та значну економію часу для хіміків. Ця високоселективна реакція дозволяє вченим вносити точні коригування на набагато пізніших етапах процесу. Це має велике значення у розробці ліків, де навіть незначна структурна модифікація може суттєво вплинути на ефективність ліків, їх поведінку в організмі чи кількість побічних ефектів.
Кембридзький прорив вирішує одне з найбільш фундаментальних завдань цього процесу: утворення вуглець-вуглецевих зв'язків, які лежать в основі всього - від палива до складних біомолекул.
Метод має високу селективність, тобто він може змінювати одну частину молекули, не торкаючись інших чутливих областей – те, що хіміки називають «високою толерантністю до функціональних груп». Це робить його особливо сприятливим для оптимізації на пізніх стадіях – ключового етапу сучасної медичної хімії, де вчені тонко налаштовують молекули для покращення характеристик ліків.
Завдяки відмові від каталізаторів з важких металів, небезпечних умов та скороченню необхідності у тривалих синтетичних послідовностях, ця реакція також може значно скоротити кількість токсичних хімічних відходів та енергоспоживання у фармацевтичній промисловості, що стає дедалі пріоритетнішим завданням, оскільки галузь прагне зменшити свій вплив на навколишнє середовище.
Команда продемонструвала реакцію на широкому спектрі молекул, подібних до лікарських препаратів, і показала, що її можна адаптувати до систем безперервного потоку, що все частіше використовуються в промисловості. Співпраця з AstraZeneca допомогла перевірити, чи може цей метод відповідати практичним та екологічним вимогам великомасштабної фармацевтичної розробки.
"Перехід хімічної промисловості до стійкої промисловості, мабуть, є однією з найскладніших частин всього енергетичного переходу", - пояснив Рейснер.
І прорив стався завдяки лабораторній невдачі — як і деякі з найвідоміших наукових відкриттів, від рентгенівських променів та пеніциліну до віагри та сучасних препаратів для схуднення.
"Невдача за невдачею, а потім ми виявили щось несподіване у цьому хаосі – справжній алмаз у необробленому вигляді. І все це завдяки невдалому контрольному експерименту", - сказав Вейхі.
Він тестував фотокаталізатор, коли в рамках контрольного тесту видалив його і виявив, що реакція працює так само добре, а в деяких випадках навіть краще без нього.
Спочатку незвичайний продукт видавався помилкою. Замість того, щоб відкинути це, команда вирішила зрозуміти, що це означає. Рейснер сказав, що прорив залежав не тільки від хімії, а й здорового глузду.
"Вміння цінувати несподіване, ймовірно, є однією з ключових характеристик успішного вченого", - сказав він.
"Ми генеруємо величезні обсяги даних і все частіше використовуємо штучний інтелект для їх аналізу. Ми маємо алгоритм, який може передбачати реакційну здатність. ШІ допомагає, тому що нам не потрібні хіміки для нескінченних проб і помилок, але алгоритм дотримуватиметься лише тих правил, які йому задані. Все одно потрібна людина, щоб подивитися на щось, що здається неправильним, і запитати, чи це може бути чимось новим".
І тут саме Вахей розпізнав це значення і провів подальше дослідження.
"Девід міг би відмахнутися від цього як від невдалого контрольного експерименту", - сказав Рейснер. "Натомість він зупинився і задумався над тим, що бачить. Саме тоді, коли вирішуєш досліджувати, а не ігнорувати, відбувається відкриття".
Після того як команда визначила основні хімічні процеси, вона застосувала моделі машинного навчання, розроблені у співпраці з Трініті-коледжем у Дубліні, для прогнозування місць протікання реакції на нових молекулах, які ніколи не тестувалися в лабораторії.
Вивчаючи закономірності, закладені в усталених хімічних процесах, ШІ зміг ефективно моделювати реакції до їх проведення, допомагаючи дослідникам швидше та з набагато меншою кількістю проб та помилок виявляти найбільш перспективні кандидати. В результаті вийшов інструмент, який працює не лише в лабораторії, а й може активно допомагати вченим швидше розробляти нові ліки у майбутньому.
Для Вахея це означає надання дослідникам життєво важливого нового інструменту в арсеналі розробки та відкриття ліків.
Він сказав: "Те, як промисловість та інші дослідники будуть використовувати його в майбутньому, — ось де полягатиме його вплив. Для нас у лабораторії переважно бувають середні або погані дні. Хороші дні – це дуже добрі дні".
Рейснер додав: "Хіміку достатньо одного-двох хороших днів на рік — і вони можуть бути результатом невдалого експерименту".
