Дослідники з Японського інституту передових наук і технологій (JAIST) виявляли великий інтерес до кишкової мікрофлори амфібій та рептилій з кількох причин: спонтанні пухлини у цих диких тварин трапляються вкрай рідко, а якщо і з'являються, то зазвичай пов'язані із забруднювальними речовинами або лабораторними умовами. Інакше кажучи, з прямими зовнішніми чинниками довкілля. Крім того, ці тварини мають велику тривалість життя щодо своїх розмірів, природним чином переносять екстремальний клітинний стрес - метаморфоз, регенерацію - і живуть у багатих патогенами середовищах, які зазвичай вважаються факторами, що підвищують ризик розвитку раку, а не знижують його.
Дослідники припустили, що частина їхнього очевидного захисту від раку може забезпечуватися не лише самими клітинами, а й мікробами. Команда виділила 45 штамів бактерій з деревних жаб, японських вогненнобрюхих тритонів (Cynops pyrrhogaster) і японських трав'яних ящірок (Takydromus tachydromoides), і інтенсивний скринінг звузив список до дев'яти мікроорганізмів, які продемонстрували протипухлинну дію – найсильнішу реакцію показала деревна жаба Ewingella americana.
«Ewingella americana продемонструвала напрочуд потужну цитотоксичну активність із вибірковою здатністю до ураження пухлин, характерною для факультативно анаеробних бактерій», — зазначили дослідники. «Механістичні дослідження показали, що E. americana діє за допомогою подвійного механізму: прямого знищення пухлинних клітин та потужної активації імунітету господаря, що призводить до посилення атаки пухлини Т-клітинами, нейтрофілами та В-клітинами. Лікування за допомогою E. americana значно перевершило стандартні методи терапії, включаючи антитіла до PD-L1 та доксорубіцин, у дослідженнях регресії пухлин».
Результати дослідження були опубліковані у журналі Gut Microbes.
Команда вчених ввела мишам із колоректальним раком одну внутрішньовенну ін'єкцію E. americana, і це повністю знищило пухлини у всіх оброблених тварин. Понад те, реакція була не тільки швидкою, а й, очевидно, забезпечувала тривалий захист. Коли мишей пізніше повторно піддали впливу ракових клітин, в жодній з них не розвинулися нові пухлини, що говорить про те, що лікування активувало довготривалу імунну пам'ять.
Вчені незабаром з'ясували, чому ця бактерія успішно знищувала пухлини. E. americana має двоступеневий механізм боротьби з раковими клітинами: по-перше, вона має природну схильність до середовища з низьким вмістом кисню всередині твердих пухлин, тому всього за 24 години її чисельність збільшилася приблизно в 3000 разів, але при цьому вона не поширилася на інші здорові органи або тканини. Потім вона здатна знищувати зростання завдяки токсинам, які вона виділяє всередині пухлини.
Одночасно бактеріальне вторгнення запускало природну імунну відповідь, і пухлини незабаром наповнювалися імунними клітинами – особливо нейтрофілами, а також Т- та В-клітинами – поряд зі збільшенням кількості запальних сигнальних молекул. Сукупний ефект призвів до масової загибелі пухлинних клітин, викликаної як прямим бактеріальним впливом чужорідного кишкового мікроорганізму, і власною імунною системою господаря.
"Ці результати свідчать про те, що кишковий мікробіом нижчих хребетних містить безліч неідентифікованих видів бактерій з винятковим терапевтичним потенціалом", - написала група дослідників. "Наше дослідження закладає основу для розробки природних, непатогенних бактеріальних терапевтичних засобів і підкреслює критичну важливість мікробного біорізноманіття у просуванні стратегій лікування раку".
Важливо відзначити, що цей механізм, мабуть, також високоспецифічний для пухлин, оскільки E. americana прикріплюється тільки до пухлинного середовища. Дослідники вважають, що ця вибірковість обумовлена поєднанням факторів, унікальних для пухлин: недоліком кисню (гіпаксією), підвищеною проникністю кровоносних судин, зміною метаболізму і локально пригніченим імунним захистом, що дозволяє бактеріальній колонії процвітати там, де вона є найбільш руйнівними.
Однак розширене дослідження показало, що E. americana швидко виводилася з кровотоку, стаючи невиявленою протягом 24 годин і викликала лише короткочасні запальні ефекти, які зникали протягом 72 годин. Протягом двох місяців спостереження у мишей, які отримували лікування, не було ознак пошкодження органів або хронічної токсичності. Важливо відзначити, що бактерія також була чутливою до антибіотиків, що надає варіанти втручання у разі виникнення проблем після лікування.
«Комплексні оцінки безпеки на мишачих моделях показали, що штам E. americana, виділений з кишківника, має мінімальну патогенність і не має значних побічних ефектів у терапевтично ефективних дозах, що вигідно відрізняється від генетично модифікованих бактеріальних препаратів», - додали дослідники.
Звичайно, ці результати є попередніми та експериментальними – і отримані на мишах. Хоча пухлини людини та мишей мають багато загальних молекулярних маркерів, включаючи безліч загальних генів, існують і відмінності, у тому числі в наших природних імунних реакціях та імунній системі загалом. Однак це перспективний новий шлях для нової терапії раку з використанням природних бактерій, яка потенційно може повністю знищити пухлини.
Тепер дослідники вивчатимуть її ефективність при раку молочної залози, раку підшлункової залози, меланомі та інших злоякісних новоутвореннях, а також удосконалюватимуть методи доставляння та дозування. Вони також зацікавлені в тому, як це може працювати як додаткова терапія поряд з наявними методами імунотерапії та хімієтерапії.
"Успішне виявлення E. americana як потужного природного протиракового агента підтверджує концепцію бактеріальної терапії, отриманої з мікробіома, і закладає основу для розробки нового класу методів лікування раку", - підсумували дослідники. «Ці відкриття зрештою можуть призвести до революційних досягнень у прецизійній онкології та дати нову надію пацієнтам із резистентними до лікування формами раку».
