Нове дослідження, опубліковане в журналі Journal of Comparative Neurology, виявило раніше невідому систему очищення відходів у людському мозку, яка, мабуть, відіграє ключову роль у підтримці здорових нейронів. Дослідники виявили, що спеціалізовані гліальні клітини використовують крихітні канали для витягування відходів з нейронів до структур, що нагадують мікроскопічні судини. Коли ця система стає структурно порушеною, результатом може стати катастрофічний набряк та розпад нейронів – відмітні ознаки хвороби Альцгеймера. Команда зробила це відкриття, спочатку вивчивши схожу систему у мозку павука.
Хвороба Альцгеймера - найпоширеніша форма недоумства, що вражає мільйони людей по всьому світу. Вона характеризується прогресивною втратою пам'яті, сплутаністю свідомості та змінами у мисленні чи поведінці. Вчені давно пов'язують ці симптоми з двома типами накопичення білка в мозку: бляшками бета-амілоїду та клубками тау. Але як ці відходи утворюються і накопичуються — і чи викликають вони хворобу, чи є її результатом, — залишається незрозумілим. Однією з гіпотез є те, що можуть бути залучені проблеми з механізмами видалення відходів.
Нове дослідження проведене нейробіологом Рут Фабіан-Файн з коледжу Святого Михайла, яка вивчала дегенерацію мозку у мандрівного павука із Центральної Америки. У деяких павуків у її лабораторії почали виявлятися ранні ознаки нейродегенерації, що спонукало її уважніше вивчити структуру їхнього мозку. Те, що вона виявила, було несподіваним: мережа гліальних клітин, що утворюють обгорнуті мієліном «канали», які тяглися в нейрони для видалення клітинного сміття. Ці канали, мабуть, були вбудованою системою очищення мозку. Коли вони зазнавали невдачі, нейрони павуків спустошувалися та вмирали.
«Це відкриття було справді випадковим. Ми працюємо з безхребетною модельною системою, використовуючи мандрівного павука з Центральної Америки, Cupiennius salei. "Коли я переїхала до Сполучених Штатів, у багатьох тварин виявилися поведінкові ознаки нейродегенерації в молодому віці, коли у них не повинно бути цих симптомів", - пояснює Фабіан-Файн, доцент кафедри біології та нейронауки.
«Щоб урятувати колонію, ми досліджували, чому нервова система дегенерувала у цих тварин. Я зрозуміла, що проблема була у структурній аномалії системи каналів, яку я спочатку виявила під час своєї докторської роботи у Німеччині. Мої дослідження показали, що ця система — це система гліальних каналів, яка видаляє відходи з нейронів павука. Оскільки ця система структурно не справлялася у павуків, що дегенерують, результатом було те, що вона катастрофічно виснажувала вміст нейронів».
«Я також виявила, що причина, через яку вона не спрацювала в Сполучених Штатах, а не в моїх лабораторіях у Німеччині чи Канаді, полягала в тому, що температура в кімнаті з павуками була нижчою. Це спричинило уповільнення роботи важливих ферментів, які підтримують критично важливі структурні білки у цій системі, що призвело до нейродегенерації».
Усвідомлюючи потенційне значення цієї системи, Фабіан-Файн співпрацювала із невропатологом Джоном К. ДеВіттом з Університету Вермонту. Разом вони досліджували мозкову тканину щурів та людей — як здорових людей, так і людей, які померли від хвороби Альцгеймера. Використовуючи передові методи візуалізації, включаючи електронну мікроскопію та маркування РНК, вони виявили майже ідентичну систему гліальних каналів у тканині гіпокампа людини. Ці канали були утворені епендимальними гліальними клітинами, які експресують білок водного каналу аквапорин-4 і простягають довгі мієлінізовані виступи в прилеглі нейрони.
У здоровому людському мозку ці виступи, мабуть, ефективно видаляють клітинні відходи, утворюючи невеликі структури-приймачі відходів усередині нейронів. Але в тканинах пацієнтів із хворобою Альцгеймера система, мабуть, зламалися. Гліальні клітини стали опухлими та деформованими, а їх виступи розширилися у великі, цибулинні структури, заповнені клітинним сміттям. Цей набряк часто супроводжувався поступовою втратою цитоплазми в нейронах, зрештою залишаючи їх порожніми та мертвими. Дослідники запропонували новий термін для цього процесу: "Гліаптоз", форма загибелі нейронів, викликаної глією.
Команда також виявила, що ці структури-приймачі відходів були позначені білками, пов'язаними з хворобою Альцгеймера, включаючи бета-амілоїд, тау і пресенілін 1. На ранніх стадіях дегенерації ці білки, мабуть, накопичувалися в невеликих гліальних виступах, які вдиралися до нейронів. На пізніх стадіях ці заповнені відходами структури розширювалися і переповнювали нутрощі нейронів, тісно збігаючись з губчастим, порожнистим виглядом, що часто спостерігається в ураженій хворобою Альцгеймера мозковій тканині.
Примітно, що дослідники побачили ті самі закономірності в нейронах павуків. У здорових павуків система гліальних каналів виглядала непошкодженою та функціональною, з чіткими структурами для видалення відходів. У старих чи дегенеруючих павуків канали дезорганізувалися і розширилися, що призвело до нейронного колапсу. Оскільки нейрони павуків більші та їх легше вивчати, ніж людські, дослідники змогли спостерігати ці зміни набагато докладніше.
Дослідження порушує питання про традиційне розуміння мієлінізації мозку. Мієлін зазвичай вважається речовиною, яка ізолює аксони, допомагаючи їм передавати електричні сигнали. Але результати показують, що деякі мієлінізовані гліальні клітини можуть натомість виконувати іншу функцію: видалення відходів.
І в павуків, і в ссавців ці гліальні клітини утворювали довгі тонкі канали, які проникали в нейрони та витягували відходи. Цей процес, мабуть, залежав від аквапорину-4, білка, що полегшує рух води через клітинні мембрани. Автори припускають, що «об'ємний потік», викликаний водою, допомагає переміщати сміття з нейронів у гліальні клітини, звідки воно потім може бути вилученим через дренажні канали.
Одним із разючих висновків дослідження є те, що ця система очищення мозку може бути еволюційно давньою. Той факт, що павуки й люди мають такий схожий механізм, говорить про те, що він зберігся протягом сотень мільйонів років. Це може свідчити про його важливість підтримки здорової функції мозку в різних видів. Але це може вказувати на загальну вразливість: якщо ця система вийде з ладу, результатом може стати нейродегенерація.
Дослідники попереджають, що хоча їх висновки переконливі, необхідні додаткові дослідження для підтвердження точних залучених механізмів. Наприклад, залишається неясним, чи є гліальний набряк, що спостерігається, причиною або наслідком накопичення відходів. Також поки невідомо, чи може посилення функції цих гліальних каналів допомогти запобігти або сповільнити прогрес таких захворювань, як хвороба Альцгеймера. Майбутні дослідження повинні будуть вивчити ці питання, в ідеалі шляхом вивчення системи живої мозкової тканини або тваринних моделях.
Фабіан-Файн та її колеги планують продовжити дослідження структурних та молекулярних особливостей цієї системи гліальних каналів. Їхня мета — краще зрозуміти білки та залучені процеси, щоб вони могли визначити, що йде не так під час хвороби і як можна такому запобігти. Вони сподіваються, що, картуючи цю давню та втрачену з уваги систему, вони зможуть відкрити нові шляхи для лікування хвороби Альцгеймера та інших форм деменції.
"Нейродегенерація, ймовірно, незворотна, тому я працюю цілодобово, щоб просувати це дослідження вперед і отримувати схвалення та клінічні випробування на шляху", - пояснила Фабіан-Файн. «Але навіть якщо цільові препарати, які я визначила у клінічних випробуваннях, ефективні, це не оберне шкоди, завданої постраждалим пацієнтам. Це, мабуть, уповільнить чи зупинить прогресування. Ось чому час має вирішальне значення — щоб ми могли досягти раннього та профілактичного лікування до того, як буде завдано шкоди».
