Група вчених зробила важливе відкриття у тому, як мозок зберігає довгострокові спогади. Вони ідентифікували молекулу KIBRA, яка діє як «клей» для якоря PKM, ферменту, критично важливого для зміцнення синаптичних зв'язків між нейронами. Ця взаємодія гарантує, що спогади не будуть втрачені в результаті того, як деградують мозкові білки та відновлюються, пропонуючи глибше розуміння стабільності пам'яті. Результати були опубліковані у Science Advances.
Вчені були керовані давнім питанням у нейробіології: як спогади можуть зберігатися роками чи навіть десятиліттями, якщо молекули в нашому мозку постійно замінюються? Нейрони зберігають інформацію в синапсах, але білки та молекули у цих синапсах нестабільні та деградують лише за кілька днів. Це створює запитання - якщо будівельні блоки пам'яті такі недовговічні, що дозволяє нам зберігати довгострокові спогади?
Ідея про те, що певні молекулярні взаємодії можуть забезпечувати стабільність зберігання пам'яті, існує з 1984 року, коли Френсіс Крик припустив, що безперервна взаємодія між білками може підтримувати синаптичну силу з часом. Це нове дослідження було спрямоване на подальше вивчення цієї гіпотези, зосередившись на ролі PKM і на тому, як її взаємодія з іншою молекулою, KIBRA, може сприяти стабільності довготривалої пам'яті.
«Я цікавився пам'яттю відколи був маленьким хлопчиком. У мене також було відчуття, що завжди є глибші, простіші рівні розуміння будь-якого загадкового процесу, і мною рухала цікавість, щоб знайти найглибші рівні для пам'яті», — сказав автор дослідження Тодд С. Сектор, видатний професор Університету медичних наук SUNY Downstate.
Сектор пояснив, що у коледжі він зацікавився розумінням того, як пам'ять зберігається на молекулярному рівні, зосередившись на постійному посиленні синапсів під час навчання. Під час своєї резидентури з неврології в Колумбійському університеті він працював у лабораторії Джеймса Шварца, яка призвела до відкриття PKMζ, ферменту, який зміцнює синаптичні зв'язки.
«Інше було просто спробою з'ясувати, що робить PKM і як він працює», — продовжив Сектор. "Зрештою, щоб пам'ять зберігалася роками, тобто за межами тривалості життя окремих молекул, ми зрозуміли, що у PKMζ має бути партнер, що і є відкриттям, представленим у цій статті".
Андре Фентон, професор нейронауки в Нью-Йоркському університеті та ще один із головних дослідників дослідження, додав, що його затягнуло це дослідження, тому що він зацікавлений у розкритті фундаментальних процесів, що лежать в основі нашого суб'єктивного досвіду.
«Хоч досвід потребує складної мозкової активності для обробки інформації, я довгий час вважав, що наша концепція пам'яті має важливе значення для цієї обробки, не тільки для збереження того, що вже сталося, але й для формування очікувань і переконань, які впливають, якщо не диктують подальший досвід», — сказав Фентон. «Хоча завжди було цікавою проблемою з'ясувати, як пам'ять може зберігатися роками, коли її білкові компоненти існують лише дні/тижні, робота, яка кинула виклик деяким з наших попередніх відкриттів та розуміння, вказала на рішення».
Для вивчення зв'язку між KIBRA та PKMζ дослідники використовували самців лабораторних мишей. Вчені провели серію експериментів з використанням зрізів гіпокампа, області мозку, критично важливої для пам'яті, та різних методів, таких як аналізи лігування близькості та конфокальна мікроскопія, щоб візуалізувати молекулярні взаємодії між KIBRA та PKMζ.
Вони також використовували генетично модифікованих мишей, які не мали PKMζ, щоб побачити, як відрізняється підтримка пам'яті за відсутності цього ферменту. Крім того, поведінкові тести, такі як завдання на просторову пам'ять, використовувалися для оцінки впливу порушення взаємодії KIBRA-PKM на збереження пам'яті.
Один із ключових експериментів включав застосування препарату під назвою ζ-stat, який блокує взаємодію між KIBRA та PKMζ, щоб перевірити, чи порушить це стабільність синаптичної потенціації та довготривалої пам'яті. В іншому експерименті був введений пептид під назвою K-ZAP, який імітує ділянку зв'язування KIBRA і заважає його здатності закріплювати PKM, що ще раз підтверджує важливість цієї взаємодії.
Дослідження виявило докази того, що KIBRA відіграє важливу роль у стабілізації PKM у синапсах, ефективно створюючи «постійну синаптичну мітку», яка допомагає підтримувати довготривалу пам'ять. Дослідники виявили, що коли синапси активуються під час навчання, KIBRA зв'язується з цими синапсами й допомагає PKM залишатися прикріпленим. Цей зв'язок гарантує, що синапси залишаються міцними, навіть коли інші молекулярні компоненти деградують та замінюються.
"Вперше у нас є фундаментальне біологічне розуміння того, як пам'ять може зберігатися роками, можливо навіть десятиліттями", - сказав Сектор PsyPost.
Більш конкретно, вони спостерігали, що коли ζ-stat використовувався для блокування взаємодії KIBRA-PKMζ, він звертав назад потенціацію синапсів, які раніше були посилені під час навчання. Цей ефект був вибірковим, впливаючи лише на активовані синапси, які були залучені до формування пам'яті, залишаючи неактивовані синапси незайманими. Це вказує на те, що взаємодія KIBRA-PKM має вирішальне значення для підтримки міцності синапсів, пов'язаних з пам'яттю.
У поведінкових тестах порушення взаємодії KIBRA-PKM у мишей також призводило до втрати довготривалої пам'яті. Миші, яким робили ін'єкції ζ-stat після навчання завдання на просторову пам'ять, не змогли пригадати розташування шокової зони в наступних тестах. Цікаво, що цей ефект не спостерігався у генетично модифікованих мишей, які не мали PKMζ, що ще раз підтверджує, що взаємодія KIBRA з PKMζ необхідна для підтримки пам'яті.
Дослідники також виявили, що ця молекулярна взаємодія важлива не лише для короткочасної пам'яті, а й може підтримувати пам'ять протягом тижнів. Навіть коли PKMζ з часом руйнувався, комплекси KIBRA-PKMζ залишалися в синапсах, що дозволяє припустити, що нові молекули PKMζ продовжують синтезуватися та включатися в ті ж синаптичні локації, дозволяючи спогадам зберігатися довгий час після початкового навчання.
"Постійна взаємодія KIBRA-PKMζ пояснює, як пам'ять може зберігатися все життя, що люди намагалися зрозуміти дуже довгий час, принаймні з того часу, як про це написав Платон", - сказав Фентон.
«Але це ще не все, якщо ми поєднаємо деякі точки. Людський мозок складається з приблизно 100 мільярдів нейронів, кожен з яких отримує вхідні зв'язки в синапсах приблизно від 10 тисяч інших нейронів. Коли ми маємо якийсь досвід, ми використовуємо нейронні ланцюги нашого мозку для обробки інформації, що визначається потоком електрохімічної активності через підмережі цих зв'язків між мільйонами нейронів. Пам'ять може бути результатом досвіду, що змінює ці зв'язки, як правило, дуже невеликого (1%) підмножини. Як сьогоднішній досвід постійно змінює зв'язки, так і пам'ять про досвід минулих років?»
«Наша робота визначила, що пам'ять є результатом активного біохімічного процесу, що триває, в якому дія кінази постійно активного каталітичного білка PKMζ спрямована на активовані досвідом зв'язки всередині нейронів, які складають інформаційні обробні зв'язки нейронного ланцюга, що опосередковує досвід», — пояснив Фентон. «PKMζ генерується в активованому нейроні, і оскільки KIBRA, цільова молекула, накопичується в активованих зв'язках, вона спрямовує дію кінази PKMζ в ці конкретні місця.
«Взаємодія KIBRA-PKMζ зберігається, оскільки комплекс KIBRA-PKMζ більш стабільний, ніж окремі білкові компоненти, і подібно до парадокса корабля Тесея, що зберігається, попри заміну всіх дощок, комплекс KIBRA-PKMζ зберігається, навіть попри те, що окремі білкові компоненти постійно замінюються».
«Висновок полягає в тому, що досвід активує нейронні ланцюги, які обробляють інформацію, а ця обробка створює пам'ять, яка залежить від елегантного безперервного біофізичного процесу, який одночасно зберігає інформацію і, зберігаючи цю інформацію, також змінює нейронний ланцюг та разом із нею обробку інформації, в рамках якої відбуватиметься майбутній досвід», - сказав Фентон PsyPost. "Пам'ять - це майбутнє".
Хоча дослідження дає переконливі докази того, що KIBRA має вирішальне значення для підтримки довготривалої пам'яті шляхом стабілізації PKM у синапсах, деякі обмеження залишаються. Дослідники визнають, що не всі форми пам'яті можуть покладатися на цю молекулярну взаємодію. Наприклад, дослідження показало, що деякі типи пам'яті, такі як контекстуальна пам'ять про страх, підтримуються за допомогою незалежних механізмів від PKMζ. Розуміння того, як працюють ці різні системи, вимагатиме подальшого вивчення.
"Існують деякі спогади, які не зберігаються в PKMζ", - зазначив Сектор. "Чи грає KIBRA в цьому якусь роль, взаємодіючи з іншими, але пов'язаними молекулами, що посилюють синапси, чи існують зовсім інші механізми?"
Інше обмеження полягає в тому, що хоча KIBRA допомагає пояснити, як спогади можуть зберігатися роками, попри молекулярний оборот, дослідження не повністю пояснило, як починається процес формування пам'яті, зокрема, як KIBRA спочатку залучається до синапсів, що беруть участь у формуванні пам'яті. Це стане важливою галуззю для майбутніх досліджень.
Дослідники також планують вивчити потенційні можливості застосування результатів для лікування розладів, пов'язаних з пам'яттю. Оскільки взаємодія KIBRA-PKM має вирішальне значення для стабільності пам'яті, препарати, націлені на цей процес, потенційно можуть використовуватися для поліпшення пам'яті при таких станах, як хвороба Альцгеймера, або для ослаблення шкідливих спогадів при таких станах, як посттравматичний стресовий розлад.
"Ми хочемо пояснити, як ініціюється процес збереження пам'яті", - сказав Фентон. «Іншими словами, як KIBRA з'являється та накопичується; як зв'язки, змінені пам'яттю, розташовуються всередині нейрона та між нейронами; як безпосередньо опосередковане KIBRA-PKMζ зміна зв'язків змінює обробку інформації; і як можна використовувати цю фундаментальну нейробіологію для покращення результатів при таких розладах, як хвороба Альцгеймера та психічні захворювання?
"У будь-якому фундаментальному відкритті в біології будуть "низовинні плоди" в медицині - захворювання, які тепер можна лікувати", - сказав Сектор. «Часто які захворювання не можна передбачити заздалегідь. Мені цікаво, які психіатричні чи неврологічні захворювання будуть пов'язані з відкриттям ролі KIBRA-PKM у пам'яті».
«Виконання цієї роботи було дуже повільне й обережне, а часом і з розчарованнями, але завжди радісне!» - додав Фентон.
Дослідження «KIBRA, що закріплює дію PKM, підтримує сталість пам'яті», було проведено авторами Панайотис Цокас, Чангчі Се, Рафаель Е. Флорес-Обандо, Маттео Бернабо, Ендрю Черепанов, А. Івана Ернандес, Крістіан Томас, Пітер Дж. Коттрелл, Йоахім Кремерскотен, Харел З. Шуваль, Карім Надер, Андре А. Фентон і Тодд К. Сактор.
