Вчені, які шукають нові способи боротьби з важковиліковними формами раку молочної залози, звернулися до несподіваного джерела: Munronia henryi, рослини, відомої виробництвом лимоноїдів - сімейства складних природних сполук, які рослини часто використовують для хімічного захисту.
У журналі Acta Pharmaceutica Sinica B команда дослідників повідомляє про виділення двох раніше невідомих лімоноїдів приеуріанінінового типу з цього виду. Один із них одразу ж привернув увагу. Його назвали DHL-11, і він показав високу активність проти потрійно-негативного раку молочної залози (ТНБК), підтипу, пов'язаного з найгіршими прогнозами та найменшою кількістю варіантів таргетної терапії.
Широкий вплив на поведінку ракових клітин
У клітинних тестах DHL-11 одночасно впливав на кілька характерних ознак раку. Він сповільнював зростання клітин ТНБК, знижував їхню здатність до міграції та переводив клітини у фазу G2/M, перш ніж викликати апоптоз. Водночас оброблені клітини накопичували більше активних форм кисню (АФК) та демонстрували підвищене пошкодження ДНК – комбінація, яка може перевищити здатність пухлинної клітини до виживання та самовідновлення.
Найбільш цікавим було те, як DHL-11 досягав цих ефектів. Замість просто блокувати активний центр ферменту, з'єднання зв'язувалося з некаталітичною кишенею на IMPDH2 і порушувало взаємодію між IMPDH2 і FANCI. Це порушення запускало розщеплення самого білка IMPDH2. При зменшенні кількості доступного IMPDH2 знижувалося виробництво гуаніну, ще більше зростала кількість АФК та збільшувалося пошкодження ДНК, створюючи каскад, який допомагає пояснити багатосторонній вплив сполуки на клітини TNBC.
Підтвердження у розширених моделях
Результати також підтвердилися у більш реалістичних моделях. DHL-11 значно пригнічував зростання органоїдів, отриманих від пацієнтів з раком молочної залози, які мали високу експресію IMPDH2, що є важливою деталлю, оскільки органоїди часто зберігають характеристики реальних пухлин, які не виявляються у простих клітинних культурах. В експериментах на тваринах ця сполука знижувала як зростання пухлини, так і метастазування в ксенотрансплантатах TNBC, при цьому демонструючи сприятливий профіль біобезпеки.
Дослідження позиціює DHL-11 як перспективний новий кандидат на таргетну терапію: новий деградатор IMPDH2, який може бути особливо актуальним для позитивного IMPDH2 (TNBC).
