Наші тіла позбавляються від 60 мільярдів клітин щодня за допомогою природного процесу відбраковування та обігу клітин, званого апоптозом.
Ці клітини — переважно клітини крові та кишківника — замінюються новими, але те, як наші тіла позбавляються матеріалу, може мати глибокі наслідки для терапії раку в новому підході, розробленому дослідниками Стенфордського медичного університету.
Вони прагнуть використати цей природний метод клітинної смерті, щоб обдурити ракові клітини та змусити їх позбавитися себе. Їх метод досягає цього шляхом штучного об'єднання двох білків таким чином, що нова сполука включає набір генів клітинної смерті, зрештою змушуючи пухлинні клітини включатися самім. Дослідники описують своє останнє таке з'єднання у статті, опублікованій у журналі Science.
Ідея прийшла Джеральду Кребтрі, доктору медицини, професору біології розвитку, під час пандемічної прогулянки лісами Кінгс-Маунтін, на захід від Пало-Альто, Каліфорнія. Під час прогулянки Кребтрі, досвідчений біолог-онколог, розмірковував про головні віхи в біології.
Однією з віх, над якими він міркував, було відкриття 1970-х років про те, що клітини самі запускають свою смерть заради загального блага організму. Апоптоз виявляється критично важливим для багатьох біологічних процесів, включаючи правильний розвиток усіх органів та тонке налаштування нашої імунної системи. Ця система зберігає клітини, що розпізнають патогени, але вбиває клітини, що розпізнають себе, тим самим запобігаючи аутоімунним захворюванням.
"Мені спало на думку: гей, ось так ми хочемо лікувати рак", - сказав Кребтрі співавтору дослідження, доктору медицини Девіду Корну, професору патології. «По суті ми хочемо мати ту ж специфічність, яка може усунути 60 мільярдів клітин без зайвих, щоб не вбивалася жодна клітина, яка не є належним об'єктом механізму знищення».
Традиційні методи лікування раку – а саме хімієтерапія та опромінення – часто вбивають велику кількість здорових клітин разом із раковими. Щоб використовувати природні та високоспецифічні здібності клітин до самознищення, команда розробила своєрідний молекулярний клей, який склеює два білки, які у звичайних умовах не мають нічого спільного один з одним.
Перевертаємо сценарій раку
Один з цих білків, BCL6, при мутації запускає рак крові, відомий як дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома. Цей вид білка, що викликає рак, також називають онкогеном. При лімфомі, мутована BCL6 знаходиться на ДНК поруч із генами, що сприяють апоптозу, і тримає їх вимкненими, допомагаючи раковим клітинам зберігати своє фірмове безсмертя.
Дослідники розробили молекулу, яка зв'язує BCL6 з білком, відомим як CDK9, який діє як фермент, що каталізує активацію генів, у цьому випадку, включаючи набір генів апоптозу, які BCL6 зазвичай відключає.
«Ідея полягає в тому, чи можна перетворити залежність від раку на сигнал, що вбиває рак?» запитав Натанаель Грей, доктор філософії, співавтор Crabtree, професор сім'ї Крішнан-Шах та професор хімічної та системної біології. "Ви берете щось, до чого рак приохотився для свого виживання, і ви перевертаєте сценарій і робите це тим, що вбиває його".
Цей підхід - включення чогось, що виключено в ракових клітинах - контрастує з багатьма іншими видами таргетної терапії раку, які пригнічують певні фактори раку, крім того, що зазвичай включено.
"З того часу, як були виявлені онкогени, люди намагалися відключити їх при раку", - сказав Роман Саротт, доктор філософії, науковий співробітник Стенфордського медичного університету та співавтор дослідження. «Натомість ми намагаємося використовувати їх для включення сигналізації, яка, як ми сподіваємося, виявиться корисною для лікування».
Коли команда протестувала молекулу на клітинах дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми в лабораторії, вони виявили, що вона дійсно знищує ракові клітини з високою ефективністю. Вони також протестували молекулу на здорових мишах і не виявили жодних очевидних токсичних побічних ефектів, хоча молекула вбила певну категорію здорових В-клітин тварин, різновид імунних клітин, які також залежать від BCL6. Тепер вони тестують з'єднання на мишах з дифузною В-крупноклітинною лімфомою, щоб оцінити його здатність вбивати рак у живої тварини.
Оскільки метод заснований на природному запасі клітин білків BCL6 і CDK9, він, мабуть, дуже специфічний для клітин лімфоми - білок BCL6 виявляється тільки в цьому типі клітин лімфоми та в одному типі В-клітин. Дослідники протестували молекулу на 859 різних типах ракових клітин у лабораторії; химерне з'єднання вбило тільки клітини дифузної В-крупноклітинної лімфоми.
І оскільки BCL6 зазвичай впливає на 13 різних генів, які сприяють апоптозу, дослідники сподіваються, що їхня стратегія дозволить уникнути резистентності до лікування, яка, вочевидь, така поширена при раку. Рак часто здатний швидко адаптуватися до терапії, націленої лише на одне зі слабких місць захворювання, і деякі з цих методів лікування можуть зупинити ріст раку, не вбиваючи клітини повністю. Дослідницька група сподівається, що якщо одночасно обвалити на клітини кілька різних сигналів клітинної смерті, рак не зможе виживати досить довго, щоб розвинути резистентність, хоча цю ідею ще доведеться перевірити.
"Це свого роду загибель клітин спільними зусиллями", - сказав Сай Гурісанкар, постдокторант і співавтор дослідження. "І як тільки ракова клітина вмирає, це термінальний стан".
